Brentuximab vedotin como tratamiento de consolidacion de pacientes con linfoma de hodgkin trasplantados / Brentuximab vedotin as a consolidation treatment for patients with transplanted Hodgkin's lymphom

ANTECECENTES: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios linfáticos con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% de pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Se plantea la pregunta PICO siguiente: "En los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin CD 30(+) post TPH autólogo, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la aplicación de brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación en comparación con observación?" Se realizo una búsqueda sistemática en COCHRANE y MEDLINE para encontrar revisiones sistemáticas/metaanálisis que respondan la pregunta PICO planteada. De la misma forma, se buscó en sumarios médicos (Uptodate) y repositorios (BRISA y TRIP DATA BASE), para valorar las evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica que realizan alguna recomendación sobre la intervención de interés. TECNOLOGÍA: Las agencias reguladoras internacionales, FDA y EMA, recomiendan el uso de brentuximab vedotin como consolidación post trasplante en pacientes con factores de riesgo de recurrencia desde julio del 2011 y octubre del 2012, respectivamente. DISCUSIÓN: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios, con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% en pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Los sumarios médicos sugieren el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación luego del trasplante en pacientes con factores de riesgo (refractario primario o recaída <12 meses, respuesta menos que completa a la terapia de rescate, síntomas B y/o enfermedad extra ganglionar durante la recaída y la necesidad de uso de ≥ 2 terapias de rescate) con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia post trasplante. Las guías de práctica clínica internacionales; como la NCCN (2022), Servicio de Salud de Alberta (2021) y ESMO (2020) sugieren el uso de brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin post trasplantados con factores de riesgo para recurrencia. La cantidad de evidencia que sustenta el uso de Brentuximab vedotin en este escenario es limitada. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y COCHRANE, sin embargo, no se logró encontrar una revisión sistemática/metaanálisis que responda la pregunta PICO. Se encontró un ensayo clínico aleatorizado fase III, el estudio AETHERA, el cual reporto una mejora estadísticamente significativa en la SLP al dar Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post trasplante en los pacientes con factores de riesgo (42.9 meses versus 24.1 meses; HR 0.57, IC 95% 0.40-0.81, p = 0.001). Los pacientes con mayor cantidad de factores de riesgo obtuvieron HR más profundos. Los pacientes con ≥ 1, ≥ 2 y ≥ 3 factores de riesgo presentaron HR de 0.57 (0.40-0.81), 0.49 (0.34-0.71) y HR de 0.43 (0.27-0.68). Sin embargo, no hubo beneficio en sobrevida global, aunque si se presentó una tendencia marcada a profundizarse el HR de SG conforme mayor cantidad de factores de riesgo presentados. Si bien es evidente el beneficio en SLP, no se traduce en una mejora estadística en SG, lo cual debería considerarse el objetivo primario del estudio. Sin embargo, remarcamos que los pacientes que recibieron placebo y recayeron, recibieron Brentuximab vedotin. Es probable que el crossover comprometa los resultados finales en sobrevida global, no permitiendo obtener conclusiones definitivas en este desenlace. Las agencias reguladoras internacionales (FDA y EMA) recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante de pacientes con factores de riesgo de recurrencia. En el INEN, durante el año 2021, cinco pacientes recibieron terapia con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante. El 60% (3) tenían sexo masculino y el rango de edad correspondía entre los 22-36 años. Todos los pacientes tenían diagnóstico de linfoma de Hodgkin, el 60% (3) debuto con EC III mientras que el 40% con estadio II (2). Todos los pacientes recibieron terapia estándar con la combinación ABVD, el 60% (3) fueron catalogados como refractarios a enfermedad mientras que el 40% (2) recayó dentro del año de haber recibido ABVD. Dos pacientes recibieron como esquema previo al trasplante combinación de quimioterapia asociadas con Brentuximab (IGEV y DHAP). La mayoría de los pacientes (60%) recibió 16 cursos de Brentuximab vedotin, 20% (1) recibió 15 y el 20% restante (1) recibió 12 ciclos. El 60% de pacientes finalizo Brentuximab vedotin entre febrero-marzo y el 40% durante noviembre-diciembre 2021. Uno de los pacientes se perdió de vista por motivos extra médicos desde febrero del 2021, el resto continuó en seguimiento activo por el departamento de medicina hasta el momento en que se elaboró el presente informe. Remarcamos que, ninguno de los pacientes tratados con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante durante el año 2021, presentaron recurrencia de enfermedad. Los eventos adversos presentados son: pancitopenia grado 1, fatiga grado 1, dermatopatía grado 1, neuropatía grado 1-2 y hipertransaminasemia grado 2. Solo un paciente presento hipertransaminasemia grado 3. Se presentó la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se determinó que el beneficio de la aplicación de Brentuximab vedotin es significativo sobre la supervivencia en esta población de pobre pronostico (≥1 factor de riesgo para recurrencia del estudio AETHERA), con leve toxicidad y sin otra opción de tratamiento que reduzca el riesgo de recaída. Se concluye que el balance entre los efectos favorables deseables favorece la aplicación de Brentuximab. Se determina que la aplicación de esta tecnología probablemente aumente la equidad en salud y es factible su uso en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye apoyar el uso de Brentuximab vedotin en los pacientes con linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥1 factor de riesgo del estudio AETHERA). CONCLUSIONES: Los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios/recurrentes < 12 m son una población de mal pronóstico. El 50% de los pacientes trasplantados recaen después del TPH. Sumarios y guías internacionales recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación en LH trasplantados con factores de riesgo. La evidencia del tratamiento con Brentuximab vedotin es limitada como terapia de consolidación. Brentuximab vedotin mejora significativamente la SLP en pacientes con linfoma CD 30+ post trasplantados y es una terapia segura, con escasa toxicidad. Agencias reguladoras internacionales (FDA, EMA) validan el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación La experiencia en el INEN (año 2021) reporta que Brentuximab vedotin fue seguro y eficaz como régimen de consolidación. Se presentó la evidencia científica disponible sobre la tecnología sanitaria en reunión multidisciplinaria con la Unidad Funcional de Tecnologías Sanitarias (UFETS). Luego de analizar los resultados, se concluye en la aprobación del uso de Brentuximab vedotin como consolidación en los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥ 1 factor de riesgo).

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en pacientes menores de 18 años con linfoma de Hodgkin clásico, refractario / recaída a dos o más líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of pembrolizumab in patients under 18 years of age with classic hodgkin's lymphoma, refractory/relapse to two or more lines of chemotherapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pembrolizumab en pacientes menores de 18 años con linfoma Hodgkin clásico, refractario/recaída a dos o más líneas de quimioterapia. Así, el Dr. José Aparicio Hernández Briceño, médico especialista en oncología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del petitorio del producto farmacéutico pembrolizumab. ASPECTOS GENERALES: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna poco frecuente que afecta los ganglios y el sistema linfático. Representa, aproximadamente, el 7 % de los cánceres infantiles y el 1 % de las muertes por cáncer infantil en los Estados Unidos (McClain y Kamdar 2022). En el Perú al 2020, el LH fue la quinta causa de cáncer en niños y jóvenes de O - 19 años, con una tasa de incidencia estandarizada por edad de 0.44 casos por cada 100 000 habitantes. Asimismo, fue la sexta causa de muerte por cáncer con una tasa estandarizada por edad de 0.06 muertes por cada 100 000 habitantes (GLOBOCAN [Internet] 2020). El LH, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se divide en linfoma de Hodgkin clásico (LHC) y linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario nodular (LHPLN). En los países occidentales, el LHC representa el 95 % y LHPLN representa el 5 % de todos los LH (Eichenauer et al. 2018; NCCN 2022). El LHC se caracteriza por la presencia de las células de Reed-Sternberg, cuya superficie expresa el antígeno CD30. Las células de ReedSternberg y las células infiltrantes del microambiente celular expresan fuertemente las proteínas PD-L1 y PD-L2 que se unen al receptor PD-1 de los linfocitos T (una proteína que ayuda a controlar la respuesta inmune del cuerpo) (Ansell 2021; Carey et al. 2017). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab en pacientes menores de 18 años con linfoma Hodgkin clásico, refractario/recaída a dos o más líneas de quimioterapia. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología o hematología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la British Society for Haematology (BSH) y la American Society of Hematology (ASH). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web www.clinicaltrials.gov, para identificar ensayos clínicos (EC) en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta febrero de 2022, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN (NCCN 2021) y la ESMO (Eichenauer et al. 2018); 2 ETS elaboradas por la CADTH (CADTH 2021) y la SMC (SMC 2021) y un ensayo clínico denominado KEYNOTE-051 (Geoerger et al. 2020). CONCLUSIÓN Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de pembrolizumab para pacientes pacientes menores de 18 años con LHC, refractario/recaída a dos o más líneas de quimioterapia, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de pembrolizumab para pacientes pacientes menores de 18 años con LHC, refractario/recaída a dos o más líneas de quimioterapia, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Eficacia y seguridad del tratamiento con nivolumab en pacientes adultos con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos / Efficacy and safety of treatment with nivolumab in adult patients with a diagnosis of classical Hodgkin lymphoma in relapse or refractory to 3 or more lines of systemic therapy including autologous hematopoietic stem cell transplantation

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de los pacientes adultos con diagnóstico de linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Así, el Dr. Eduardo Fernández Vértiz, médico hematólogo del Hospital Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de uso del producto farmacéutico nivolumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna caracterizada por células B linfáticas malignas que afecta a los ganglios linfáticos periféricos y puede afectar al hígado, pulmones y médula ósea (Küppers et al., 2012). Según la morfología e inmunofenotipo, el LH clásico (LHC) representa, aproximadamente, el 90 % de LH (Laurent et al., 2015). Cerca del 20 % de los pacientes con LHC sufre de recaída o de enfermedad progresiva primaria (Momotow et al., 2021). El tratamiento recomendado para estos pacientes es la quimioterapia a altas dosis, seguida de trasplante autólogo de células madre; sin embargo, el 50 % de los pacientes no logrará curarse (Akpek et al., 2001; Rapoport et al., 2004). Los pacientes con segunda o posterior recaída pueden ser candidatos a otros regímenes de quimioterapia, como: DHAP, ICE, IGEV, GVD o ESHAP (Momotow et al., 2021). De acuerdo con el German Hodgkin Study Group, tras la tercera recaída, 3 la sobrevida global (SG) es de 73.2 % (IC 95 %: 62.6 % - 83.8 %) luego de 12 meses y de 65.6 % (IC 95 %: 54.2 ­ 77.0) luego de 18 meses (Broeckelmann et al., 2017). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de los pacientes con LHC en recaída o refractario, tales como DHAP, ICE, ESHAP, GVD e IGEV, los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de nivolumab podría aumentar la SG, disminuir el riesgo de muerte por enfermedad no controlada, mejorar la tasa de respuesta objetiva (TRO), y mejorar la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con nivolumab en pacientes adultos con diagnóstico de LHC en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo TAPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se buscó evidencia manualmente en páginas web de grupos que se dedican a la elaboración de guías de práctica clínica, tales como el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Guidelines International Network (GIN), la National Health and Medical Research Council (NHMRC), la European Society for Medical Oncology (ESMO), el National Comprehensive Cancer Network (NCCN), y la Sociedad Alemana de Hematología y Oncología. También, se realizó la búsqueda en entidades que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias como la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) de Colombia, el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), la Haute Autorité de Santé (HAS), la American Society of Clinical Oncology, la Canadian Agency for Drugs and Technologies (CADTH), la International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), entre otras. Finalmente, se buscaron registros de ensayos clínicos en la página web www.clinicaltrials.gov, con el fin de identificar resultados aún no publicados y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta julio de 2021, se incluyeron dos GPC desarrolladas por la ESMO y la NCCN; así como, dos ETS realizadas por el Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Argentina y el SMC. Adicionalmente, dado que no se identificaron ECA de fase III que evaluaran la eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con LHC en recaída o refractario, se incluyeron tres publicaciones de los estudios pivotales de nivolumab para el tratamiento de pacientes con LHC (Ansell et al. 2015, Younes et al. 2016 y Armand et al. 2018). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario a 3 líneas o más de terapia sistémica incluyendo trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Brentuximab en el tratamiento de distintos tipos de linfoma / Brentuximab in the treatment of different types of lymphoma

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son neoplasias del sistema linfático. Se dividen en los linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin (LNH). El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable. Las tasas de supervivencia han mejorado en las últimas décadas gracias a las distintas opciones terapéuticas. La supervivencia relativa se calcula en 92% al año, 85% a los 5 años y 80% a los 10 años del diagnóstico. En Argentina, la incidencia calculada del linfoma Hodgkin es 1,5/100.000 habitantes. Los Linfomas No Hodking (LNH) son un grupo heterogéneo de linfomas T y B cuya incidencia en Argentina es de 7,4/100.000 habitantes. El Linfoma Anaplásico de Células Grandes (LACG) es un tipo infrecuente de linfoma cutáneo tipo T (representa el 5% de los LNH) y expresan uniformemente CD30. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: El brentuximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD30, se une a CD30 en la superficie de las células del linfoma y se internaliza rápidamente provocando la interrupción del ciclo celular y la apoptosis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia. RESULTADOS: Del ERC en pacientes LH recurrente refractario luego de TAMO, con riesgo de progresión no se hallaron diferencias en la sobrevida global al momento del análisis (HR = 1.12, IC 95% = [0.69; 1.82]) en el grupo tratado con brentuxumab. El anàlisis posterior del mismo estudio a los 5 años mostro que la SLP a 5 años fue del 59% (IC 95%, 51-66) con BV frente al 41% (IC95%, 33-49) con placebo (HR 0,521; IC 95%, 0,379 -0.717). Los estudios observacionales en linfoma Hodking clasico refractario o en recaida son de una sola rama y de baja calidad metodològica, donde no se puede evidenciar comparaciones directas. El estudio observacional más importante Europeo que involucra a mas de 400 pacientes con LH clásico concluye que BV pre-aloinjerto no tuvo impacto en la enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD), la mortalidad sin recidiva, la incidencia acumulada de recaída, la SLP o SG y solo redujo el riesgo de GVHD crónica (relación de riesgo = 0 · 64; IC 95% = 0 · 45-0 · 92; P <0 · 02). CONCLUSIÓN: La evidencia científica encontrada es de baja calidad. El uso de Brentuximab Vedotina en el linfoma Hodking clássico refractário o recaído y en el linfoma anaplásico de células grandes sistêmico refractário o recaído no ha sido estudiado comparado con las alternativas disponibles en la mayoría de los casos. En estos, ha demostrado una alta tasa de respuestas, pero su impacto en la sobrevida global y en la calidad de vida es incierto. El uso de desenlaces intermedios, como la respuesta completa o la sobrevida libre de progresión, podrían encontrarse potencialmente afectados por sesgos asociados con el investigador. Por otro lado, estos desenlaces subrogados no han demostrado ser predictores de una mejor calidad de vida o una mayor sobrevida global. Brentuximab Vedotina presenta efectos adversos, un elevado costo, costo de oportunidad y potencial impacto en la equidad. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronostico de estos pacientes, la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud de países de alto ingresos lo consideran una alternativa válida. En contextos similares al nuestro, no es recomendado por Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Uruguay ni de Perú. En Argentina recomendaron no cubrir Brentuximab Vedotina el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), el Instituto Nacional del Cáncer ni la COSSSPRA (Obras Sociales Provinciales). No es cubierto por el Ministerio de Desarrollo Social de Nación Argentina.

Brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de hodgkin cd30+ refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco / Brentuximabe vedotin for the treatment of adult patients with refractory or relapsed cd30 + hodgkin's lymphoma after autologous stem cell transplantation

CONTEXTO: O linfoma de Hodgkin é um câncer raro que acomete de crianças a idosos, sendo que o tipo clássico (CD30+) corresponde a 95% dos casos. Cerca de 35% dos pacientes não responde ao tratamento inicial com quimioterapia, sendo submetidos à quimioterapia seguida por transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com falha ao transplante ou inelegíveis a ele são submetidos a mais linhas de quimioterapia associada ou não a radioterapia e/ou transplante alogênico de células-tronco. O SUS oferece todos esses procedimentos, entretanto, ainda não existe Diretriz Diagnóstica e Terapêutica. O fabricante solicitou a incorporação de brentuximabe para pacientes adultos refratários ou recidivados após o transplante autólogo de células-tronco. TECNOLOGIA: Brentuximabe vedotina (ADCETRIS®). PERGUNTA: Brentuximabe vedotina é eficaz e seguro em pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante resultou na inclusão de um ensaio clínico sem grupo de comparação, o SG035-003. Esse estudo também foi incluído pela nova seleção de estudos, assim como três revisões sistemáticas e cinco estudos de coorte. O estudo SG035-003 mostrou taxa de resposta objetiva (remissão completa e resposta parcial) e global de 75% e 96%, respectivamente, após a mediana de 9 ciclos de tratamento. Em cinco anos, as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão foram de 41% e 22%, respectivamente. As principais limitações deste estudo são a não inclusão de grupo de comparação e sua baixa qualidade metodológica. Os estudos adicionais incluídos mostraram, no geral, superioridade de brentuximabe frente aos comparadores. Vale ressaltar que a maioria dos estudos incluiu também pacientes com inelegibilidade ao transplante. A qualidade metodológica desses estudos foi de baixa a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu um estudo de custo-utilidade, sob a perspectiva do SUS, considerando o horizonte temporal de 40 anos, que comparou o tratamento com brentuximabe à quimioterapia associada ou não a radioterapia adjuvante (alternativa do SUS). Os resultados de eficácia e segurança foram retirados do estudo SG035-003 e da literatura. Os custos do tratamento foram calculados considerando o preço proposto para a incorporação do brentuximabe de R$11.645,02 por frasco e os valores dos procedimentos fornecidos pelo SUS. O tratamento com brentuximabe não foi considerado custo-efetivo em um limiar superestimado de 3 PIB per capita (razão de custo-efetividade incremental = R$371.574,05). Foi estimado que o valor máximo do procedimento do SUS para tratamento com brentuximabe, mediante benefício ofertado, é de R$2.303,83 (R$756,61 por frasco). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (IO): Considerando o preço do frasco proposto pelo demandante em um tratamento de 16 ciclos e market share de 50%-70%, o IO em 5 anos seria de R$87.274.144,18. Considerando o fornecimento do medicamento também para pacientes com contraindicação ao transplante, o IO seria de R$274.445.977,60. Considerando o preço máximo do procedimento calculado a partir do benefício (R$2.303,83), o IO em 5 anos seria de R$4.260.276,74 para pacientes com falha após transplante, e de R$13.396.080,00 para pacientes refratários ou recidivados após transplante ou inelegíveis a ele. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nas buscas no horizonte tecnológico foi detectada uma tecnologia para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco, em estudo clínico de fase 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Brentuximabe foi registrado na Anvisa para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin refratários ou recidivados após transplante autólogo de células-tronco ou inelegíveis ao procedimento. E, entretanto, o demandante solicitou a incorporação apenas para pacientes com falha após o transplante. Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto, mas, as evidências apresentam limitações importantes. No preço proposto, o medicamento não se mostrou custo-efetivo, e análise de preço baseado no valor terapêutico, ou no resultado apresentado, sugere que o custo deve ser reduzido. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, no dia 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do brentuximabe vedotina para pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 29 contribuições técnico-científicas e 79 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (aproximadamente 95%) discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições relataram experiências de respostas clínicas exitosas e perfil de segurança favorável do brentuximabe vedotina. Considerando que a população em questão que apresenta atualmente opções terapêuticas restritas no SUS, a tecnologia sob avaliação foi relatada como sendo empregada na terceira linha de tratamento, tanto no contexto de pacientes com falha após transplante autólogo de células tronco, como em pacientes com alto risco de recaída (esta última não foi a população para qual o presente relatório foi desenvolvido). Além disso, o demandante realizou uma nova proposta de desconto sobre o preço fábrica (40% em 18% de ICMS) do medicamento, e consequentemente a razão de custo-efetividade incremental passou a ser de R$ 312.927,02 por AVAQ e R$ 367.444,24 por AVG, com redução do impacto orçamentário incremental incialmente calculado para R$ 111.407.413,95 em cinco anos (redução de R$ 21.993.518,63). A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 06 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do medicamento brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme protocolo do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 413/2019 para a incorporação brentuximabe vedotina. DECISÃO: Incorporar o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 34, em 13 de março de 2019.

Brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de hodgkin cd30+ refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco / Brentuximab vedotine for the treatment of adult patients with refractory or relapsed hodgkin cd30 + lymphoma after autologous stem cell transplantation

CONTEXTO: O linfoma de Hodgkin é um câncer raro que acomete de crianças a idosos, sendo que o tipo clássico (CD30+) corresponde a 95% dos casos. Cerca de 35% dos pacientes não responde ao tratamento inicial com quimioterapia, sendo submetidos à quimioterapia seguida por transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com falha ao transplante ou inelegíveis a ele são submetidos a mais linhas de quimioterapia associada ou não a radioterapia e/ou transplante alogênico de células-tronco. O SUS oferece todos esses procedimentos, entretanto, ainda não existe Diretriz Diagnóstica e Terapêutica. O fabricante solicitou a incorporação de brentuximabe para pacientes adultos refratários ou recidivados após o transplante autólogo de células-tronco. TECNOLOGIA: Brentuximabe vedotina (ADCETRIS®). PERGUNTA: Brentuximabe vedotina é eficaz e seguro em pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante resultou na inclusão de um ensaio clínico sem grupo de comparação, o SG035-003. Esse estudo também foi incluído pela nova seleção de estudos, assim como três revisões sistemáticas e cinco estudos de coorte. O estudo SG035-003 mostrou taxa de resposta objetiva (remissão completa e resposta parcial) e global de 75% e 96%, respectivamente, após a mediana de 9 ciclos de tratamento. Em cinco anos, as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão foram de 41% e 22%, respectivamente. As principais limitações deste estudo são a não inclusão de grupo de comparação e sua baixa qualidade metodológica. Os estudos adicionais incluídos mostraram, no geral, superioridade de brentuximabe frente aos comparadores. Vale ressaltar que a maioria dos estudos incluiu também pacientes com inelegibilidade ao transplante. A qualidade metodológica desses estudos foi de baixa a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu um estudo de custo-utilidade, sob a perspectiva do SUS, considerando o horizonte temporal de 40 anos, que comparou o tratamento com brentuximabe à quimioterapia associada ou não a radioterapia adjuvante (alternativa do SUS). Os resultados de eficácia e segurança foram retirados do estudo SG035-003 e da literatura. Os custos do tratamento foram calculados considerando o preço proposto para a incorporação do brentuximabe de R$11.645,02 por frasco e os valores dos procedimentos fornecidos pelo SUS. O tratamento com brentuximabe não foi considerado custo-efetivo em um limiar superestimado de 3 PIB per capita (razão de custo-efetividade incremental = R$371.574,05). Foi estimado que o valor máximo do procedimento do SUS para tratamento com brentuximabe, mediante benefício ofertado, é de R$2.303,83 (R$756,61 por frasco). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (IO): Considerando o preço do frasco proposto pelo demandante em um tratamento de 16 ciclos e market share de 50%-70%, o IO em 5 anos seria de R$87.274.144,18. Considerando o fornecimento do medicamento também para pacientes com contraindicação ao transplante, o IO seria de R$274.445.977,60. Considerando o preço máximo do procedimento calculado a partir do benefício (R$2.303,83), o IO em 5 anos seria de R$4.260.276,74 para pacientes com falha após transplante, e de R$13.396.080,00 para pacientes refratários ou recidivados após transplante ou inelegíveis a ele. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nas buscas no horizonte tecnológico foi detectada uma tecnologia para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco, em estudo clínico de fase 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Brentuximabe foi registrado na Anvisa para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin refratários ou recidivados após transplante autólogo de células-tronco ou inelegíveis ao procedimento. E, entretanto, o demandante solicitou a incorporação apenas para pacientes com falha após o transplante. Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto, mas, as evidências apresentam limitações importantes. No preço proposto, o medicamento não se mostrou custo-efetivo, e análise de preço baseado no valor terapêutico, ou no resultado apresentado, sugere que o custo deve ser reduzido. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, no dia 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do brentuximabe vedotina para pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 29 contribuições técnico-científicas e 79 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (aproximadamente 95%) discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições relataram experiências de respostas clínicas exitosas e perfil de segurança favorável do brentuximabe vedotina. Considerando que a população em questão que apresenta atualmente opções terapêuticas restritas no SUS, a tecnologia sob avaliação foi relatada como sendo empregada na terceira linha de tratamento, tanto no contexto de pacientes com falha após transplante autólogo de células tronco, como em pacientes com alto risco de recaída (esta última não foi a população para qual o presente relatório foi desenvolvido). Além disso, o demandante realizou uma nova proposta de desconto sobre o preço fábrica (40% em 18% de ICMS) do medicamento, e consequentemente a razão de custo-efetividade incremental passou a ser de R$ 312.927,02 por AVAQ e R$ 367.444,24 por AVG, com redução do impacto orçamentário incremental incialmente calculado para R$ 111.407.413,95 em cinco anos (redução de R$ 21.993.518,63). A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 06 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do medicamento brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme protocolo do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 413/2019 para a incorporação brentuximabe vedotina. DECISÃO: Incorporar o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 34, em 13 de março de 2019.(AU)

Terapia anti PD1 en el tratamiento de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: revisión rápida / Anti PD1 therapy in the treatment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: rapid review

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un conjunto de neoplásicas hematológicas originadas en el sistema linfático y podemos dividirlos en dos grandes grupos. Por un lado, el linfoma de Hodgkin (LH) que es una neoplasia de tipo linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable y que en Argentina durante 2018, según el observatorio global de incidencia de cáncer de la IARC, se detecta una incidencia de 1,7 casos de LH por cada 100.000 habitantes, mostrando distribución etaria en dos picos de incidencia principalmente, la primera entre los 15 y 30 años y el segundo en adultos mayores de 55 años. Debido a las opciones terapéuticas actuales, presentan una tasa de sobrevida del 85% a los 5 años y cerca del 80% de los pacientes que responden al tratamiento se encuentran vivos superados los 10 años. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída de enfermedad o refractarios al tratamiento con buen performance status (PS) consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y Trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (ASCT por sus siglas en ingles). A pesar de que el trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas puede ser curativo, será ineficaz hasta en 50% de los pacientes, para estos, e incluso para los pacientes con peor performance en el que el ASCT no es una opción terapéutica, existe Brentuximab Vedotina, una terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de linfoma Hodgkin y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico. Una vez fracasada estas terapias los pacientes tenían menos opciones terapéuticas, con difícil control de la enfermedad y de sus síntomas, hasta la aprobación de los anti PD-1 que prometen ser una nueva herramienta eficaz para estos pacientes que mantienen un buen PS físico. Por otra parte mencionamos al linfoma de células grandes B primario mediastinal (LDCGBPM), un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin ; que presenta una tasa de curación cercana al 90% con esquema de quimioterapia combinado como el R-DAEPOCH; pero que en su variante efractaria presenta escasas opciones terapéuticas efectivas entre las que también se incluyen las altas dosis de citotóxicos y trasplante de células hematopoyéticas , es en esta patología también que un anti PD-1 como Pembrolizumab ha logrado ser una herramienta terapéutica más para este tipo de pacientes. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre las indicaciones de anti-PD-1 como Nivolumab y Pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de linfoma Hodgkin y no Hodgkin. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: PD-L1 es una proteína transmembrana de tipo 1 con un papel inmuno-regulador significativo mediante la supresión del sistema inmunitario en procesos fisiológicos y también en procesos patológicos como en las enfermedades inmunitarias, el cáncer y las enfermedades infecciosas. La unión del ligando PD-L1 con sus receptores PD-1 transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T que reduce su proliferación y puede causar su apoptosis como consecuencia de esta inhibición evitando asi la eliminación de células tumorales. Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales frente a PD-1, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales. Ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a mecanismo de acción, denominados en literatura como inmunoterapia anti PD-1. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones diseñadas en inglés y español. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos fase II y III, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, así como en Google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco- económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE COSTOS: Si bien Informes publicados por The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), mencionan la misma recomendación de indicaciones dirigida a 3 grupos específicos: 1 - Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante autólogo de células hematopoyéticas. 2- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante alogénico de células madre (después del fracaso de ASCT). 3- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario tanto a ASCT como Brentuximab Vedotina independiente del orden de exposición. CONCLUSIONES: El tratamiento con anti PD-1 en monoterapia constituye una opción terapéutica más en pacientes adultos con LHc que han fracasado a al menos 3 líneas de tratamiento previo, que incluya Brentuximab Vedotina y ASCT. La evidencia recolectada aporta datos sobre la actividad de estas moléculas en términos de tasa de respuesta, reportando tasas de remisión completa entre el 6-20% aproximadamente. La TRO reportada con Pembrolizumab es 72,5% (RC 21,7% y RP 50,8%) vs. Nivolumab 66% (RC 6% y RP 60%). Ya que hay ausencia de comparaciones directas, y teniendo en cuenta que existen diferencias en las características de la población incluida entre los ensayos, no se pueden establecer conclusiones sobre la posible superioridad de uno u otro fármaco en base a las tasas de respuesta. El impacto en la supervivencia se considera, al momento, incierto dado que no se cuenta con datos maduros. El beneficio observado en porcentaje de SG al año deberá confirmarse con un seguimiento mayor para sacar conclusiones definitivas. Puede concluirse además que el perfil de toxicidad es favorable, acorde a lo reportado previamente con experiencia de uso de estos fármacos en otras indicaciones. Podría observarse un impacto positivo en la calidad de vida acorde con valores y preferencias de pacientes. Situación similar ocurre con la indicación de Pembrolizumab para pacientes con linfoma no Hodgkin LDCGBPM recaídos o refractarios a dos o más líneas de tratamiento en la que contamos con un solo estudio disponible y únicamente con resultados favorables de TRO (41% especialmente en aquellos con PD-L1 positivo). La calidad global de la evidencia disponible es considerada baja, proveniente de ensayos fase dos de una sola rama no comparados.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de hodgkin clásico recurrente o refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post trasplante de células hematopoyéticas autólogo o no candidatos a trasplante / Efficacy and safety of pembrolizumab for the treatment of adult patients with recurrent or refractory classic hodgkin lymphoma over three lines of chemotherapy, post autologous hematopoietic cell transplantation or non-transplant candidates

INTRODUCCIÓN: El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B altamente curable. Se estima que aproximadamente el 90 % de los pacientes con enfermedad en estadio temprano y el 70 % de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado se curan con el tratamiento estándar de primera línea. Para los pacientes con enfermedad recurrente o refractaria después del tratamiento inicial, el estándar de tratamiento es la quimioterapia de rescate, seguida de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogo. Sin embargo, existe una proporción significativa de pacientes que recaen después del TCH autólogo o que no son candidatos a trasplante, quienes no solo tienen un pronóstico muy pobre, sino que también cuentan con opciones de tratamiento muy limitadas. Estas incluyen el uso del conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 brentuximab vedotin y el inhibidor del PD-1 (receptor de muerte programada) pembrolizumab (Mei and Chen 2018). En el contexto de EsSalud, los pacientes con LH recurrente/refractario después del TCH autólogo o no candidatos a trasplante son tratados con la mejor terapia de soporte con un abordaje multidisciplinario. Por lo tanto, para que una nueva alternativa de tratamiento sea aprobada en la institución para su uso en este grupo de pacientes, se requiere que esta demuestre ser una alternativa superior a la mejor terapia de soporte en términos de eficacia y seguridad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante, el cual se acopla al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) de los linfocitos T. Las células neoplásicas del LHC pueden expresar proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se unen al receptor PD-1 y regulan negativamente la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. Pembrolizumab, al acoplarse al receptor PD-1, impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células neoplásicas del LHC anulen la actividad de los linfocitos T, permitiendo así que estas células neoplásicas sean más vulnerables ante el reconocimiento y los ataques del sistema inmunitario. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab, con respecto a la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de tratamiento, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante. Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y la ESMO sobre el manejo del linfoma de Hodgkin, las cuales fueron incluidas en el cuerpo de la evidencia de la presente evaluación. No se encontraron ensayos clínicos capaces de responder a la pregunta PICO planteada en la presente evaluación. Adicionalmente, se excluyeron tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) internacionales debido a que las recomendaciones de pembrolizumab no fueron realizadas para nuestra población de interés, esto es, pacientes que no han sido tratados previamente con brentuximab vedotin (BV), un medicamento que no se encuentra disponible en EsSalud. Aquí, es importante mencionar que BV ha sido previamente evaluado por el IETSI, no encontrándose evidencia sólida que sustente un beneficio con BV respecto a la mejor terapia de soporte. Debido a esto, el IETSI optó por no aprobar el uso de BV en la institución mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 030-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 y Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 060-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Con respecto a las GPC, tanto la NCCN como la ESMO recomiendan el uso de pembrolizumab en pacientes con LHC recurrente después del TCH autólogo y el uso de BV post trasplante. Sin embargo, dado que EsSalud no se dispone de dicho medicamento, por lo tanto, esta recomendación no puede extrapolarse a nuestra población de interés. Además, se debe tener en cuenta que, en el estudio KEYNOTE-087, la cohorte de pacientes no tratada previamente con BV (nuestra población de interés), no representa la indicación de la etiqueta autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), lo cual es consistente con la ausencia de recomendaciones en esta población específica por parte de las GPC y las ETS identificadas en la presente evaluación. Por este motivo, pembrolizumab es aún un medicamento que requiere de estudios confirmatorios con diseños metodológicos adecuados que permitan determinar su eficacia clínica y seguridad respecto a la mejor terapia de soporte en nuestra población de interés. Respecto a la población de pacientes con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia después del TCH singénico, como es el caso del paciente que motivó el presente dictamen, no se encontró evidencia científica ni recomendaciones clínicas para esta población específica. no se identificaron estudios publicados o en progreso dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab respecto a la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con LHC recurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante (no tratados previamente con brentuximab vedotin). Por lo tanto, no existe evidencia científica respecto al balance riesgo/beneficio de pembrolizumab en nuestra población de interés. Permanecen pendientes futuros ensayos clínicos que comparen directamente pembrolizumab con la mejor terapia de soporte, incluyendo la quimioterapia, para establecer si el primero constituye una alternativa más eficaz y segura que el segundo en nuestra población de interés, con lo que se podría diseñar estudios farmacoeconómicos que establezcan de manera más precisa su costo-efectividad, especialmente para contextos como el peruano. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes adultos con LHC ecurrente/refractario a más de tres líneas de quimioterapia, post TCH autólogo o no candidatos a trasplante.

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma hodgkin (cd30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in the treatment of hodgkin lymphoma (cd30 +), with relapse / recurrence after bone marrow transplantation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma Hodgkin (CD30+), con recaída/recurrencia post trasplante de médula ósea. El linfoma de Hodgkin (LH) es una enfermedad de rara ocurrencia que representa el 0.5 % de la incidencia de todas las neoplasias malignas. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, presentando una incidencia incrementada en jóvenes de entre 15 a 30 años de edad, y en adultos de 55 años o más. La mayoría de los pacientes con LH lograrán una remisión completa después del tratamiento inicial y conseguirán control de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, se observarán recaídas entre el 10 y 15 % de los pacientes con pronóstico favorable (estadios I y II) y entre el 15 al 30 % de los pacientes con enfermedad más avanzada. El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible respecto a los efectos de beneficio y perfil de toxicidad de brentuximab vedotin en co

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma de hodgkin CD30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de trasplante de células hematopoyéticas / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in the treatment of CD30+ Hodgkin lymphoma that have relapsed or are refractory to two or more lines of chemotherapy and are candidates for hematopoietic cell transplantation

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento del linfoma de Hodgkin CD30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de TCH. El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de las células B, poco frecuente y representa el 10% de los linfomas. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, presentando una incidencia incrementada en jóvenes de entre 15 a 30 años de edad, y en adultos de 55 años o más. La mayoría de los pacientes con LH lograrán una respuesta completa después del tratamiento inicial y conseguirán remisión de la enfermedad a largo plazo. Sin embargo, recurren entre el 10 y 15% de los pacientes con pronóstico favorable (estadios I y II) y entre el 15 al 30% de los pacientes con estadios clínicos más avanzados. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre brentuximab vedotin en el tratamiento de LH previo a TPH, en pacientes que hayan fallado a dos líneas de quimioterapia. La búsqueda se hizo en las bases de datos Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline of Clearinghouse (NGC), European Society For Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: A la fecha, no se ha evaluado los efectos de beneficio y daño del uso de brentuximab en comparación con los de cuidados convencionales, en los pacientes con Linfoma Hodgkin CD30+ recurrente o refractario a dos o más líneas de quimioterapia y tributarios a trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las GPCs consultadas no contienen recomendaciones específicas para esta población, solo se limitan a repetir las indicaciones para las cuales las agencias reguladoras aprobaron su uso, las cuales incluyen a pacientes que han recaído a dos o más líneas de quimioterapia, pero que no son tributarios a TCH. Idealmente, se requiere de un ensayo que asegure la inclusión de la población de interés para este dictamen. Para ello, los participantes no solo deben acreditar que han sufrido una segunda o posterior recaída, sino que también deben acreditar que son tributarios de recibir un TCH por medio de los exámenes correspondientes. Actualmente, no se ha identificado ningún estudio publicado o en progreso dirigido a evaluar los efectos de brentuximab vedotin en la población con diagnóstico de LH CD 30+ que han recaído o son refractarios a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios de recibir un TCH. Por lo tanto, no existe evidencia respecto a la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en esta población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con LH que son refractarios o recurrentes a dos o más líneas de quimioterapia y que son tributarios a TCH.

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en pacientes con linfoma de hodgkin cd30+ que han recaído o tienen enfermedad refractaria al menos a dos líneas de quimioterapias previas y no son candidatos a recibir trasplante de células hematopoyéticas / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in patients with cd30 + hodgkin lymphoma who have relapsed or have refractory disease to at least two previous chemotherapy lines and are not candidates for haematopoietic cell transplantation

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin como tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin CD30+que han recaído o tienen enfermedad refractaria al menos a dos líneas de quimioterapias previas y no son candidatos a recibir trasplante de células hematopoyéticas. Se El linfoma Hodgkin (LH) es un tipo de trastorno hematológico maligno caracterizado por células B linfáticas malignas generalmente originadas en los ganglios. El tratamiento es guiado por el estadiaje de la enfermedad. La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha convertido en una herramienta importante en el estadiaje, así como en la toma de decisiones durante la evolución de los pacientes con LH. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Brentuximab vedotin es un conjugado anticuerpo-droga formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD30 del factor de necrosis tumoral que es expresado en las células tumorales del LH (11). Es comercializado con el nombre ADCETRIS ®, por Seattle Genetics en Estados Unidos y Canadá, y por Takeda Group en el resto del mundo. Cada vial contiene 50 mg de Brentuximab vedotina en polvo para solución para perfusión. La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada en infusión endovenosa una vez por 30 minutos cada 3 semanas. Esto corresponde a un ciclo. La duración del tratamiento es recomendada hasta por 16 ciclos, o hasta que haya progresión de enfermedad, o presencia de toxicidades intolerables. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre brentuximab vedotin en el tratamiento de pacientes con LH CD30+ refractario a más de dos líneas de quimioterapia, no tributario de trasplante de médula ósea ni quimioterapia. La búsqueda se hizo en las bases de datos Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline of Clearinghouse (NGC), European Society For Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: Las agencias reguladoras del medicamento aprobaron de manera acelerada el uso de brentuximab vedotin en base a un ensayo de fase II, abierto y sin grupo control (Younes et al). Esta aprobación condicional se otorga cuando el comité basa su opinión en datos que no están aún completos, en resultados considerados sustitutos como la tasa de respuesta. Esta aprobación condiciona a la compañía que produce brentuximab vedotin a brindar mayor información respecto a la sobrevida de los pacientes del estudio publicado por Younes et al. Adicionalmente, la compañía se comprometió a llevar a cabo un estudio adicional para evaluar los efectos de beneficio y daño en una población más grande. Este estudio se trata de un ensayo de fase IV en 60 pacientes que aún está en progreso y no se han publicado los resultados finales. Las recomendaciones de las GPCs consultadas recogen las indicaciones para las cuales las agencias reguladoras del medicamento autorizaron el uso de brentuximab vedotin, sin describir un análisis crítico de la calidad de la evidencia, así como su debida correspondencia con la dirección y la fuerza de la recomendación. Además, ambas GPCs incluyeron a miembros que recibieron financiamiento, pertenecen al directorio o son consultores de Takeda, el comercializador de Brentuximab vedotin. No obstante, estas mismas guías agregan opciones adicionales al uso de brentuximab vedotin para los pacientes con múltiples recaídas, que incluyen la quimioterapia combinada o de un solo agente, con o sin radioterapia. La ETS realizada por NICE recomendó brentuximab vedotin para la población con enfermedad recurrente o refractaria después de al menos dos tratamientos previos y que no son candidatos a TCH, solamente si el fabricante de brentuximab vedotin cumplía con aplicar un descuento al precio del medicamento. El comité evaluador de NICE concluyó que la evidencia de la efectividad clínica de brentuximab vedotin para la población de interés, procede de muy pocos estudios de un solo brazo, ofreciendo una limitada base de evidencia. Asimismo, el ICER calculado no fue considerado como costo efectivo, por lo tanto, no se recomendó el uso de brentuximab vedotin para los casos con recaídas a dos o más líneas de quimioterapias y que no eran candidatos a recibir TCH. Tras esta primera conclusión, el Departamento de salud del Reino Unido llegó a un acuerdo con el fabricante de brentuximab vedotin respecto a un descuento en su costo, este fue el factor clave para cambiar la recomendación, inicialmente en contra, a una a favor. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con LH que son refractarios o recurrentes a dos o más líneas de quimioterapia y que no son tributarios a TCH.

Brentuximab vedotin para el tratamiento del linfoma Hodgkin / Brentuximab vedotin for the treatment of Hodgkin lymphoma

INTRODUCCIÓN: El Linfoma de Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 30% de todos los linfomas. Es altamente curable con una supervivencia a los 5 años por encima del 85%, que es incluso mayor en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída o refractarios al tratamiento con buena performance consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y trasplante autólogo de medula ósea (TAMO). A pesar de que el TAMO puede ser curativo, será ineficaz hasta en un 50% de los pacientes Para los pacientes con peor performance el TAMO no es un opción terapéutica. Para estos pacientes o los que recaen después de un trasplante de células madre se necesitan nuevas terapias efectivas. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento se asocian con una alta morbilidad. Brentuximab vedotin representa la primera terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de LH y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico (LCGAs). ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Brentuximab vedotin en pacientes con diagnostico de Linfoma de Hodgkin recaído refractario luego de terapia previa (incluido TAMO), como actualización de la revisión publicada en el año 2013. TECNOLOGÍA: El Brentuximab Vedotin identifica el receptor del factor de necrosis tumoral CD30, que se expresa en la superficie de las células del LCGAs y del LH. El Brentuximab Vedotin está compuesto del anticuerpo monoclonal específico de CD30 cAC10 y del fármaco antitubulina monometil auristatin E, que son ligados por un conector hendible a la proteasa. El fármaco con anticuerpos conjugados se une a CD30 en la superficie de las células del linfoma y se internaliza rápidamente. Dentro de la célula, el conector es hendido de manera selectiva y el monometil auristatin E se une a la tubulina y así provoca la interrupción del ciclo celular y la apoptosis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue entre 01/2013 hasta 01/2017 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONCLUSIONES: En esta actualización se resume un ECA fase 3 que evalúa la eficacia de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post TAMO. Incluyo 329 pacientes diagnosticados con LH RR de alto riesgo de recaída, y se demuestra un beneficio ES con el tratamiento con Brentuximab comparado con placebo en SLP (HR 0,57 p=0,0013 y mediana 42,9 meses vs 24,1 meses) sin demostrar beneficios en SVG. El perfil de toxicidad fue similar a los reportados en ensayos previos. Dos revisiones sistemáticas reúnen: 480 pacientes pertenecientes al programa de acceso expandido, reportando una TRO 58-80%, SV a 1 año 67-76% y a 2 años 58-67% y 903 pacientes con una TRO mediana de 62,7% , SLP a 1 año 47,6% y SVG al año 79%. Ambas revisiones tienen la limitación de reportar datos retrospectivos con una heterogeneidad en la población significativa. Un metanálisis incluye 2619 pacientes utilizando los datos provenientes del ensayo pivotal fase 2 vs el tratamiento con quimioterapia, trasplante alogenico y otras terapias. Nuevamente la principal limitación es que consiste en una comparación indirecta de ensayos de una sola rama, con población heterogénea y realizada de forma retrospectiva, en donde algunos ensayos reportaron datos inmaduros de eficacia. No obstante, demuestran en el análisis de datos conjunto una mejora ES en la SVG: tomando en cuenta los pacientes que se trataron previamente con TAMO, la mediana fue 28 meses, mayor que la de los pacientes que recibieron otros tratamientos. En diferentes guías de práctica clínica, basándose en evidencia limitada surge la recomendación de Brentuximab vedotin como una alternativa de tratamiento.

Brentuximab Vedotina en linfomas / Brentuximab Vedotin in Lymphomas

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un grupo heterogéneo de enfermedades linfoproliferativas malignas. Se dividen en linfoma Hodgkin y linfomas no-Hodgkin. La mayoría de los linfomas tienen una buena respuesta a las primeras líneas de tratamiento que generalmente incluyen quimioterapia y, en ocasiones, trasplante de células madres. Sin embargo, los pacientes refractarios o que recaen luego del tratamiento de primera o segunda línea tienen mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas. Se postula el uso de Brentuximab Vedotina (BV) para el tratamiento de linfomas que expresan la proteína de membrana CD30, como son el linfoma Hodgkin clásico (LHC), el linfoma anaplásico de células grandes (LACG), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y la micosis fungoide y síndrome de Sézary (MF/SS). TECNOLOGÍA: El brentuximab vedotina (BV) es un anticuerpo monoclonal anti-CD30. La dosis es 1,8 mg/kg de peso por vía endovenosa cada 21 días y se recomiendan 8 a 16 ciclos. Los eventos adversos graves más frecuentes son la neuropatía periférica y la neutropenia. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Brentuximab Vedotina para linfoma Hodgkin clásico en distintos escenarios, linfoma anaplásico de células grandes refractario o recaído, linfoma difuso de células B grandes refractario o recaído y micosis fungoide y síndrome de Sézary refractario o recaído. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis, un ECA, diez series de casos, tres documentos de ETS, diez guías de práctica clínica y nueve políticas de cobertura. En el LHC refractario o recaído a la segunda línea de tratamiento (comúnmente un trasplante autólogo de células madres [auto-TCM]), no se encontraron estudios comparativos. Un meta-análisis indirecto comparó una serie de casos tratados con BV (n=102) con un grupo control heterogéneo de series de casos y estudios retrospectivos con tratamientos estándar (n=2518). Se evidenció una diferencia en la mediana de sobrevida global de 40,5 meses (IC95%: 30,8-no estimable) con BV comparado con 26,4 meses (IC95%: 23,5-28,5, p<0,0001) del tratamiento estándar, aunque la interpretación de estos resultados tiene serias limitaciones. La tasa de respuesta objetiva (TRO, definida como las remisiones completas más las remisiones parciales) del BV fue 72%, con 33% de remisiones completas (RC). Los eventos adversos (EA) más frecuentes fueron la neuropatía periférica (42%), náuseas (35%), fatiga (34%) y la neutropenia (19%). En pacientes con LHC con alto riesgo de recaída luego de un auto-TCM, un ECA (n=327) evaluó el BV vs. placebo como tratamiento de consolidación. Al momento del análisis no se demostró una diferencia en la sobrevida global; la sobrevida libre de progresión fue 42,9 meses con BV y de 24,1 meses en el grupo placebo (HR: 0,57; IC 95%: 0,4­0,81; p<0,01). Los estudios analizados sobre el uso de BV en LHC como primera línea de tratamiento (1 serie de casos) o como puente a un TCM de rescate (1 serie de casos y 2 estudios retrospectivos) no mostraron beneficios claros del BV. En una serie de casos (n=58) con LACG sistémico refractario o recaído el BV mostró en una TRO de 86% (RC 57%), lo cual es considerado superior a las escasas alternativas terapéuticas disponibles. En el uso de BV para el LDCBG y la MF/SS refractarios o recaídos se analizaron una serie de casos para la primera indicación (n=49) y dos series de casos para la segunda (n=32 y 28). No se encontraron ventajas claras con respecto a otras terapias establecidas. Las guías de práctica clínica, las evaluaciones de tecnologías sanitarias y las políticas de cobertura limitan el uso del BV al tratamiento del LHC refractario o recaído y del LACG refractario o recaído. Su uso es controvertido en otras indicaciones. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de baja calidad. El uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico refractario o recaído y en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico refractario o recaído ha demostrado una alta tasa de respuestas, aunque faltan estudios comparativos y su impacto en la sobrevida a largo plazo es incierto. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronóstico de estos pacientes la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud lo consideran una alternativa válida. La evidencia es de baja calidad sobre el uso de brentuximab vedotina en el linfoma Hodgkin clásico como consolidación luego del trasplante autólogo de células madres, como puente al trasplante alogénico de células madres o como primera línea de tratamiento, así como también en el linfoma difuso de células B grandes y en la micosis fungoide y síndrome de Sézary. La falta de mejoría en la sobrevida y la posibilidad de alternativas terapéuticas hacen que no se la considere como estándar de tratamiento y no sea financiado para estas indicaciones.(AU)

INTRODUCTION: Lymphomas comprise a heterogeneous group of malignant lymphoproliferative diseases. They divide into Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Most lymphomas have good response to first-line therapies, which generally include chemotherapy and, occasionally, stem cell transplantation. However, patients who are refractory or who relapse after first or second-line therapy have poor prognosis and few therapeutic options. The use of brentuximab vedotin (BV) is proposed for the treatment of lymphomas expressing CD30 membrane protein, such as classical Hodgkin's lymphoma (CHL), anaplastic large-cell lymphoma (ALCL), diffuse large-B-cell lymphoma (DLBCL) and mycosis fungoides and Sézary syndrome (MF/SS). TECHNOLOGY: Brentuximab vedotin (BV) is an anti-CD30 monoclonal antibody. The dose is 1.8 mg/kg; it is administered intravenously every 21 days and 8 to 16 cycles are recommended. The most common serious adverse events are peripheral neuropathy and neutropenia. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use of brentuximab vedotin for classical Hodgkin's lymphoma in different settings, refractory or relapsed anaplastic large-cell lymphoma, refractory or relapsed diffuse large-B-cell lymphoma and refractory or relapsed mycosis fungoides and Sézary syndrome. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: One meta-analysis, one RCT, ten case series, three HTA documents, ten clinical practice guidelines and nine coverage policies were included. In relapsed CHL or refractory to second line therapy (commonly an autologous stem-cell transplantation [ASCT]), no comparative studies were found. One indirect meta-analysis compared a case series treated with BV (n=102) with a heterogeneous control group of case series and retrospective studies with standard treatments (n=2518). A difference in the median overall survival of 40.5 months was observed (95%CI: 30.8-cannot be estimated) with BV compared with 26.4 months (95%CI: 23.5-28.5, p<0.0001) of standard treatment, although the interpretation of these results has serious limitations. The objective response rate (ORR, defined as complete remissions plus partial remissions) with BV was 72%; 33% were complete remissions (CR). The most common adverse events (AE) were peripheral neuropathy (42%), nausea (35%), fatigue (34%) and neutropenia (19%). In patients with CHL at high risk of relapse after ASCT, one RCT (n=327) evaluated BV vs. placebo as consolidation therapy. At the time of analysis, no difference was demonstrated in overall survival; progression-free survival was 42.9 months with BV and 24.1 months in the placebo group (HR: 0.57; 95% CI: 0.4­0.81; p<0.01). The studies analyzing the use of BV in CHL as first line therapy (one case series) or as a bridge to a salvage treatment with ASCT (one case series and two retrospective studies) did not show clear benefits for BV. In one case series (n=58) with refractory or relapsed systemic ALCL treated with BV showed an ORR of 86% (CR 57%), which is considered better than the scarce therapeutic options. When using BV for cases of refractory or relapsed DLBCL and MF/SS, a case series in the first indication (n=49) and two case series in the second indication (n=32 and 28) were analyzed. No clear advantages were found compared with the other established therapies. The clinical practice guidelines, the health technology assessments and the coverage policies limit the use of BV for the treatment of refractory or relapsed CLH and refractory or relapsed ALCL. Its use is controversial for other indications. CONCLUSIONS: The evidence found is of poor quality. The use of brentuximab vedotin for refractory or relapsed classical Hodgkin ́s lymphoma and refractory or relapsed systemic anaplastic large-cell lymphoma has demonstrated a high response rate, although comparative studies are missing and its impact on long-term survival is uncertain. In view of the limited therapeutic options and the poor prognosis these patient have most international societies and health sponsors consider it a valid option. The evidence on the use of brentuximab vedotin is of low quality for classical Hodgkin ́s lymphoma as consolidation therapy after autologous stem cell transplant, as bridge to allogenic stem cell transplant or as first-line therapy, as well as for refractory or relapsed diffuse large B cell lymphoma and in mycosis fungoides and Sézary syndrome. The lack of improved survival and the availability of other therapeutic alternatives are the reason not to consider it as a standard treatment and it is therefore not covered for this indications.(AU)

Brentuximabe para o tratamento do Linfoma de Hodgkin / Brentuximab for the treatment of Hodgkin's lymphoma

CONTEXTO: Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia incomum envolvendo nódulos linfáticos e o sistema linfático. A classificação da OMS divide LH em 2 tipos principais: o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma de Hodgkin de linfócitospredominantes nodulares (LHLPN). TECNOLOGIA: Adcetris® (Brentuximabe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do brentuximabe em pacientes com Linfoma de Hodgkin. EVIDENCIAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado de fase 3 que avaliou o brentuximabe contra placebo em 329 pacientes com LH. Sobrevida livre de progressão foi significativamente melhor em pacientes do grupo brentuximabe vedotin em comparação com o grupo placebo (hazard ratio [HR] 0,57, IC 95% 0,40 ­ 0,81; p = 0,0013). Mediana da sobrevida livre de progressão foi de 42,9 meses (IC 95% 30,4 ­ 42,9) para pacientes no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 24,1 meses (11,5 - não estimado) para o grupo placebo. A sobrevida livre de progressão em dois anos foi de 63% (IC95% 55-70) no grupo de brentuximabe vedotin e 51% (IC95% 43-59) no grupo placebo. Não houve diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para o desfecho sobrevida global (hazard ratio [HR] 1,15, IC 95% 0,67 - 1,97; p= 0,6204). Os eventos adversos mais frequentes no grupo brentuximabe vedotin foram neuropatia sensorial periférica (94 [56%] de 167 pacientes versus 25 [16%] de 160 pacientes no grupo placebo) e neutropenia (58 [35%] versus 19 [12%] pacientes). No momento da análise, 28 (17%) de 167 pacientes morreram no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 25 (16%) de 160 pacientes no grupo do placebo. CONCLUSÕES: Consolidação precoce do tratamento com brentuximabe vedotin após o transplante autólogo de células-tronco melhorou a sobrevida livre de progressão em pacientes com linfoma de Hodgkin com fatores de risco para recidiva ou progressão após o transplante. Entretanto, não houveram diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para a sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença em dois anos. Mais estudos que avaliem o uso de brentuximabe para o tratamento de LH são necessários.

Brentuximab vedotina para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recaído o refractario / Brentuximab vedotin for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma

CONTEXTO CLÍNICO: El Linfoma Hodgkin (LH) es una neoplasia monoclonal de linfocitos B. Su incidencia a nivel mundial es de 2,3/100.000 casos por año en países desarrollados y de 0,8/100.000 en aquellos en vías de desarrollo.1 En argentina la incidencia aproximada es de 540 casos, siendo la prevalencia calculada 5,7/100.000. La mayoría de los casos ocurren en pacientes jóvenes con un pico de incidencia entre los 20 y 40 años y otro a edades más avanzadas (55-65 años). La clasificación de la Organización Mundial de la Salud divide al LH en LH Clásico (LHC) y LH Nodular a Predominio Linfocitario (LHNPL). El 95% de los casos corresponden al LHC y sólo el 5% al LHNPL.3,4 Suele presentarse con una adenopatía indolora, generalmente localizada en la región cervical, y el diagnóstico se realiza con la biopsia y mediante inmunohistoquímica se realiza el diagnóstico diferencial entre LHC y LHNPL. El tratamiento inicial suele ser quimioterapia, sola o asociada a radioterapia, logrando en 80-90% de los casos una alta tasa de remisión completa (RC). El 5 a 10% de los pacientes progresan durante el tratamiento de inducción o recaen dentro de los 90 días luego de completada la primera línea de tratamiento, mientras que el 3 al 10% recaerán luego de alcanzar la primera RC. A los pacientes con mala respuesta o recaída se los trata con poliquimioterapia. En caso de respuesta, se administra quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante de células madres (ASCT, de su siglas en inglés autologous stem cell transplantation) alcanzando una RC del 50%. Este esquema es considerado el tratamiento de estándar, reportándose a cinco años un periodo libre de progresión (PLP) y una sobrevida global (SG) de 31 y 43%. Existen escasas alternativas de tratamiento para los pacientes que recaen post ASCT quienes tras la siguiente línea de quimioterapia alcanzan un PLP promedio de 3,8 meses y una mediana de SG de 27 meses. Actualmente no existe tratamiento estándar que haya demostrado mejor tasa de respuestas. Se postula el uso de brentuximab vedotina (BV) para el tratamiento en pacientes con LH refractario o recidivante. TECNOLOGÍA: El BV es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD30.5 El esquema recomendado es de 1,8 mg/kg de peso cada 21 días por vía endovenosa. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso brentuximab vedotina para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recaído o refractario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (cAC10-vcMMAE [Supplementary Concept] OR brentuximab[tiab] OR SGN-35[tiab] OR Adcetris[tiab] OR cAC10*[tiab]) AND (Hodgkin Disease[Mesh] OR HodgkinLymphoma [tiab] OR Hodgkin's Lymphoma[tiab] OR Hodgkin Granuloma[tiab] OR Hodgkin's Disease[tiab] OR Hodgkins Lymphoma[tiab] OR Malignant Lymphogranuloma*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, una serie de casos, tres documentos de ETS, cinco guías de práctica clínica y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda el uso de brentuximab vedotina en pacientes con linfoma de Hodgkin como consolidación luego del trasplante de células madres es escasa y de moderada calidad. La falta de mejoría en la sobrevida global limita su recomendación, siendo aún no recomendado como estándar de tratamiento o financiado bajo esta indicación. La evidencia encontrada que respalda su uso en pacientes recaídos o refractarios al trasplante de células madres es escasa y de baja calidad. Si bien su uso ha demostrado una alta tasa de respuestas logrando en algunos casos respuestas prolongadas, la falta de estudios comparativos y su impacto en sobrevida es la principal limitación. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronóstico de estos pacientes la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud lo consideran una alternativa válida.

Recomendaciones para la utilización de brentuximab vedotin: guía de revisión rápida / Recommendations for the use of brentuximab vedotin: quick review guide

DEFINICIÓN DEL PROBLEMA: El Linfoma de Hodgkin (LH) representa aproximadamente el 30% de todos los linfomas. Es altamente curable con una supervivencia a los 5 años por encima del 85%, que es incluso mayor en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída o refractarios al tratamiento con buena performance consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y trasplante autólogo de células madre de (TACM). A pesar de que el TACM puede ser curativo, será ineficaz hasta en un 50% de los pacientes Para los pacientes con peor performance el TACM no es un opción terapéutica. Para estos pacientes o los que recaen después de un trasplante de células madre se necesitan nuevas terapias efectivas. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento se asocian con una alta morbilidad. Brentuximab Vedotin representa la primera terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de LH y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico (LCGAs). MECANISMO DE ACCIÓN: El Brentuximab Vedotin identifica el receptor del factor de necrosis tumoral CD30, que se expresa en la superficie de las células del LCGAs y del LH. El Brentuximab Vedotin está compuesto del anticuerpo monoclonal específico de CD30 cAC10 y del fármaco antitubulina monometil auristatin E, que son ligados por un conector hendible a la proteasa. El fármaco con anticuerpos conjugados se une a CD30 en la superficie de las células del linfoma y se internaliza rápidamente. Dentro de la célula, el conector es hendido de manera selectiva y el monometil auristatin E se une a la tubulina y así provoca la interrupción del ciclo celular y la apoptosis. ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA: Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos con los resultados de las búsquedas expuestos en la tabla a continuación. CONCLUSIONES: No es una droga comercializada en Argentina. Los estudios disponibles son aún preliminares (de fase II promisorios, se aguardan resultados de estudios de fase III que se encuentran en marcha). No obstante ello, el rol posible de este nuevo agente es sin criterio curativo, es decir en pacientes refractarios a esquemas activos como tratamiento paliativo. Las indicaciones evaluadas incluyen los siguientes escenarios: pacientes adultos con LH o LGGAs con CD30+ en recaída o refractaria al tratamiento luego de TACM o después del fracaso de al menos 2 regímenes anteriores de quimioterapia multiagente en los pacientes que no son candidatos a trasplante. Se debe tener en cuenta que en todos los estudios se han reportado eventos adversos grados 1 y 2 y los más comunes fueron neuropatía sensitiva periférica, alopecia, dolor articular e irritación en el sitio de inyección.

Uso de brentuximab en linfoma de hodking CD30 + / Brentuximab use in CD30 + hodgkin's lymphoma

CONTEXTO CLÍNICO: Paciente sexo femenino de 38 años, con antecedente de Linfoma Hodgkin E lV diagnosticado en al año 2009. En diciembre 2009 recibe tratamiento con ABVD. Enero 2011 recaída pulmonar y recibe tratamiento con ESHAP. ABRIL 2011 IGEV, con resistencia de la enfermedad. JULIO 2011 Lenalinomida (9 ciclos sin respuesta). 2012 Radioterapia de masa mediastinal. Post-RT presente compromiso de nuevos grupos ganglionares. TECNOLOGÍA: ACTUALMENTE SE LE HA PROPUESTO TRATAMIENTO CON BRENTUXIMAB (VEDOTIN 1.8 mg/kg cada 3 semanas). CRITERIO DE BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se evaluaron bases de datos primarias y secundarias (MEDLINE/PubMed, LILACS, Cochrane, DARE, TRIP, guidelines.gov) y reportes adicionales entre 2000 y 2012. Se utilizaron los siguientes términos clave: brentuximab vedotin, SGN-35, Hodgkin lymphoma (HL) y anaplastic large cell lymphoma (ALCL). RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA: ENSAYOS DE FASE 1: Younes A y cols. 2010: Serie prospectiva no controlada de 45 pacientes con LH o ALCL refractarios reciben BTX-VDT a dosis de 0,1 a 3.6 mg/kg cada 3 semanas. Todos los pacientes recibieron en promedio 3 regimenes terapéuticos previos. Dosis máxima tolerada = 1.8 mg/kg. Duración media de la respuesta = 9,7 meses. Regresión del tumor en 36 de 42 pacientes. Fanale MA y cols. 2012: Serie prospectiva no controlada de 40 pacientes con LH (38) o ALCL (2) sometidos a BTX-VDX (0,4 a 1.4 mg/kg los dias 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 dias) La dosis tolerada promedio = 1,2 mg/kg Regresion Tumoral = 85%. Tasa Total de respuesta objetiva = 59% con 34% de remision total. ENSAYOS DE FASE 2: Younes A y cols. 2012: Serie prospectiva no controlada de 102 pacientes con LH refractario o recidivante post transplante autologo de MO y con CD30 positivo sometidos a tratamiento con BTX-VDX 1.8 mg/kg por infusion IV cada 3 semanas (maximo 16 ciclos excepto en caso de progresión de la enfermedad o toxicidad prohibitiva. Tasa total de respuesta = 75% con remision completa = 34%. Sobrevida libre de progresion = 5.6 meses. Duracion promedio de la respuesta = 20.5 meses. Pro B y cols. 2012: Serie prospectiva no controlada de 58 pacientes con ALCL que recibieron al menos un esquema previo de tratamiento sometidos a tratamiento con BTX-VDX 1.8 mg/kg por infusion IV de 30 min cada 3 semanas. Respuesta Objetiva = 86%. Remision Completa = 57%. Remision Parcial = 29%. Duracion promedio de respuesta total y de remision completa = 12,6 y 13,2 meses respectivamente. CONCLUSIONES RELEVANTES: Si bien los datos que aportan los ensayos de Fase 1 y 2 analizados son prometedores en términos de eficacia y perfil de seguridad, todos provienen de ensayos no controlados, que incluyen pocos pacientes y de corta duración, por lo que el nivel de evidencia es bajo-moderado. No existe a la fecha, evidencia sólida para recomendar el uso de Brentuximab en pacientes con Linfoma de Hodking.